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RIIS UNIVALLE. Jul-Dic. 17(43), 2022; ISSN: 2075-6208
122
DOI:
https://doi.org/10.52428/20756208.v17i43.401
Tocilizumab: Una revisión de su efectividad y
seguridad para el tratamiento de COVID-19
Tocilizumab: A review of its efectiveness and safety for the
treatment of COVID-19
Rosario Hidalgo Filipovich
1
.
Jans Velarde Negrete
2
.
María del Carmen Párraga Hidalgo
3
.
1. Bioquímica Clínica, Universidad del Valle, Cochabamba, Bolivia.
2. Bioquímica Clínica y Microbiología, Universidad Mayor de San Simón, Cochabamba, Bolivia.
3. Interna Medicina, Universidad del Valle, Cochabamba, Bolivia.
Recibido:08/11/2022 Revisado:20/11/2022 Aceptado:29/12/2022
Cita:
Hidalgo Filipovich, R., Velarde Negrete , J., & Párraga Hidalgo, M. del C. Tocilizumab: Una revisión
de su efectividad y seguridad para el tratamiento de COVID-19: Efectiveness and Safety of Tocilizumab
for the Treatment of COVID-19.
Revista De Investigación E Información En Salud
UNIVALLE 2022;
17(43): p.122-129
https://doi.org/10.52428/20756208.v17i43.401
Correspondencia:
Rosario Hidalgo Filipovich,
rhidalgof@univalle.edu
, teléfonos: 4715617 – 76424488
Nota
: Los autores declaran no tener conficto de intereses con respecto a esta publicación y se responsabilizan
de contenido vertido.
RESUMEN
La COVID-19 es una patología ocasionada por el SARS-CoV-2, asociada a una respuesta inmune desregulada
e hiperinfación, exacerbando el síndrome de difcultad respiratoria aguda e insufciencia multiorgánica.
El Tocilizumab (TCZ), es un anticuerpo monoclonal que inhibe el efecto de la interleucina-6 (IL-6),
involucrada en procesos infamatorios, fue aprobado inicialmente por la Agencia Europea de Medicamentos
para el tratamiento de diferentes enfermedades reumáticas. La base de su prescripción en la COVID-19 es
que los niveles elevados de IL-6 se asocian con la gravedad de la enfermedad; por tanto, su uso podría
ser una alternativa terapéutica. El objetivo de este manuscrito fue realizar una revisión de la efectividad y
seguridad del Tocilizumab en pacientes con COVID-19. Se usaron bases de datos como PubMed, Cochrane
Library, EMBASE y Scopus. Se incluyeron 15 estudios observacionales. La dosis administrada fue muy
variable, en algunos estudios la dosis fue según el peso del paciente: (8 mg/kg hasta un máximo de 800
mg), seguido de una segunda dosis después de 12 horas, en otros se administraron dosis única de 400 mg u
800 mg. El tratamiento de soporte fue: hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir/ritonavir, remdesivir, en
otros fue corticosteroides, metilprednisolona, heparina, entre otros fármacos.
En general los estudios fueron
heterogéneos, tenían limitaciones metodológicas, concluyendo que el TCZ en pacientes con COVID-19 no
tiene utilidad, debido a que no existe diferencia signifcativa respecto a la reducción de la mortalidad entre
los pacientes que recibieron TCZ y los que recibieron tratamiento de soporte.
Palabras clave:
Anticuerpo monoclonal,
Antiinfamatorios,
COVID-19, Interleucina-6.
Artículo de revisión
review article
REVISTA DE INVESTIGACIÓN E INFORMACIÓN EN SALUD
revistas.riis@revistas.univalle.edu
Derechos de autor 2022 Alvaro Mamani Ramos, Eduardo Alberto Monasterios Terán,
Cristian Jette Mostacedo.
Esta obra está bajo licencia internacional Creative Commons Reconocimiento 4.0
RIIS UNIVALLE. Jul-Dic.2022; ISSN: 2075-6208
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ABSTRACT
COVID-19 is a pathology caused by SARS-CoV-2, associated with a dysregulated immune response and
hyperinfation, exacerbating acute respiratory distress syndrome and multi-organ failure. Tocilizumab
(TCZ), is a monoclonal antibody that inhibits the efect of interleukin-6 (IL-6), involved in infammatory
processes, was initially approved by the European Medicines Agency for the treatment of diferent rheumatic
diseases. The basis for its prescription in COVID-19 is that elevated IL-6 levels are associated with the
severity of the disease; therefore, its use could be a therapeutic alternative. The objective of this manuscript
was to review the efectiveness and safety of Tocilizumab in patients with COVID-19. Databases such as
PubMed, Cochrane Library, EMBASE, and Scopus were used. Fifteen observational studies were included.
The dose administered was highly variable, in some studies the dose was based on the patient’s weight:
(8 mg/kg up to a maximum of 800 mg), followed by a second dose after 12 hours, in others a single dose
of 400 mg was administered. mg or 800 mg. Support treatment was: hydroxychloroquine, azithromycin,
lopinavir/ritonavir, remdesivir, in others it was corticosteroids, methylprednisolone, heparin, among other
drugs. In general, the studies were heterogeneous, had methodological limitations, concluding that TCZ
in patients with COVID-19 is not useful, since there is no signifcant diference regarding the reduction in
mortality between patients who received TCZ and those who received treatment of support.
Key words:
Anti-infammatory, COVID-19, Interleukin-6, Monoclonal antibody.
INTRODUCCIÓN
A fnes de diciembre de 2019, se informaron casos
de neumonía de causa desconocida en Wuhan,
China, luego de realizar análisis respectivos, se
concluyó que el agente causante de estos casos era
un nuevo coronavirus; la Organización Mundial
de la Salud (OMS) nombró a la enfermedad como
COVID
-19 y el Comité Internacional de Taxonomía
de Virus nombró a este nuevo agente como SARS-
CoV-2 (1). El aumento de casos en lugar de origen,
áreas circundantes y el registro de casos a nivel
mundial, hicieron que el 11 de marzo de 2020 la
OMS declarada el brote del nuevo coronavirus
ofcialmente como pandemia (2). En marzo de
2020 nuestro país registró los primeros casos en
Oruro y Santa Cruz, ahora hay casos reportados
en los nueve departamentos (3). Salamanca et al,
(4)
refere que la
COVID-19 se asocia con una
respuesta inmune desregulada e hiperinfamación,
que exacerbar el síndrome de difcultad respiratoria
aguda e insufciencia multiorgánica, niveles altos
de interleucina-6 (IL-6) se correlacionan con
casos críticos y graves, mientras que niveles bajos
se asocian con los casos leve. Desde el comienzo
de la pandemia, los profesionales de la salud han
utilizado diversos fármacos como cloroquina,
hidroxicloroquina, azitromicina, remdesivir,
lopinavir/ritonavir, esteroides e inhibidores de IL-6
(5).
Según Rosas et al, (6) describe que niveles de IL-6
se asocian con la gravedad de la COVID-19, por
lo que su superproducción puede provocar una
respuesta infamatoria desregulada y el Síndrome de
difcultad respiratoria. La acumulación de células
infamatorias, apoptosis, trombosis y la angiogénesis
pulmonar desencadenan infamación y disfunción
vascular contribuyendo a la fsiopatológicas de
la neumonía grave por COVID-19 (7,8). Debido
a que la IL-6 promueve disfunción endotelial y
aumento de la permeabilidad vascular, esta citocina
puede desempeñar un papel en la disfunción
vascular asociada con esta enfermedad (9). El
efecto infamatorio de la IL-6 en la neumonía por
COVID-19, proporcionan la base que justifcarían
el estudio de los inhibidores de la señalización de
la IL-6, el Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo
monoclonal contra el receptor alfa de esta citocina
que se usa para tratar ciertas enfermedades
infamatorias. Se observaron mejores resultados
en pacientes con neumonía grave que recibieron
TCZ en informes de casos y están respaldados por
estudios de cohortes observacionales retrospectivos
que muestran una rápida reducción de la febre
con menos uso de oxígeno y una reducción de las
manifestaciones pulmonares (9). Sin embargo,
países como Canadá, Dinamarca, Francia, Alemania,
Italia, Países Bajos, España, Reino Unido y Estados
Unidos, que utilizaron TCZ no reportan resultados
de un estado clínico signifcativamente mejor o una
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reducción de la mortalidad con relación al placebo en 28 días (6) (Figura 1).
Figura 1: Mecanismo de acción del Tocilizumab. Se une específcamente a los receptores TLR1:
receptor de IL-6 (toll-like receptor 1). Fuente: Moneriz & Castro (29)
Estudios realizados en Quito-Ecuador y
Barranquilla-Colombia describen que los grupos
tratados con TCZ presentaron menor mortalidad,
menor requerimiento de ventilación mecánica y
menor terapia de reemplazo renal; sin embargo,
sin alcanzar signifcancia estadística respecto al
tratamiento de soporte (10,11). Lamentablemente
no hay evidencia de estudios realizados en nuestro
país.
Basados en lo anteriormente mencionado, el
objetivo de este manuscrito fue realizar una revisión
de la efectividad y seguridad del Tocilizumab en
pacientes con COVID-19.
METODOLOGÍA
El método que se utilizó en este trabajo fue el método
teórico: histórico-lógico. Se realizó una revisión
sistemática en las bases de datos PubMed, Cochrane
Library, EMBASE y Scopus, sobre la efectividad
y seguridad del Tocilizumab en el tratamiento
de la COVID-19. Se revisaron 15 artículos de
investigación que utilizaron el Tocilizumab en el
tratamiento de la COVID-19, durante el 2020 y
2022.
Los criterios de selección fueron: estudios en
pacientes hospitalizados con diagnóstico de
COVID-19, subgrupos de interés: severidad
(leve, moderado, severo y crítico), tratados con
Tocilizumab (cualquier dosis o esquema de
tratamiento), que recibieron tratamiento con placebo
o tratamiento estándar/soporte, que hayan estudiado
efectividad: mortalidad, mejoría clínica, duración
de la ventilación mecánica, duración de estancia
en UCI, duración de hospitalización y reacciones
adversas. La técnica de recolección de información
fue mediante observación de fuentes primarias,
como artículos originales y tesis. Asimismo, se
incluyeron fuentes secundarias como artículos de
revisión. El instrumento de recolección de datos se
elaboró sobre la base de los criterios de inclusión.
RESULTADOS
Se incluyeron 15 estudios observacionales (6
cohortes retrospectivos, 3 cohortes prospectivos
y 6 ensayos clínicos aleatorizados prospectivos).
En general los estudios fueron clínicamente
heterogéneos entre sí. El estadio clínico, las dosis
de administración de tocilizumab fueron muy
variables, de tal manera que en algunos estudios
las dosis administradas se realizaron según el peso
del paciente: 8 mg/kg hasta un máximo de 800 mg),
seguido de una segunda dosis después de 12 horas,
también se administraron dosis únicas de 400 mg u
800 mg.
Los estudios analizados realizaron la recopilación
de sus datos de manera retrospectiva y prospectiva.
En la mayoría de los estudios se menciona, que
los pacientes recibieron tratamiento habitual o de
soporte como hidroxicloroquina, azitromicina,
lopinavir/rotonavir, remdesivir y en algunos casos
recibieron corticosteroides metilprednisolona,
o heparina de bajo peso molecular entre otros
fármacos, por lo que no es posible evaluar el impacto
de estos, en el efecto real del uso de tocilizumab
en estos pacientes, en su mayoría los pacientes
fueron hombres respecto a las mujeres, 14 de los 15
estudios los pacientes presentaban comorbilidades.
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Mortalidad y Sobrevida con el uso de
tocilizumab
Un ensayo clínico, (12) en pacientes sin
comorbilidad, reporto el siguiente desenlace,
interrupción prematuramente después de un análisis
provisional de inutilidad, debido a que el (28.3 %)
en el grupo de tocilizumab y (27 %) en el grupo de
atención estándar mostraron empeoramiento clínico
dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización
(cociente de tasas, 1.05; IC del 95 %, 0.59-1.86) (12),
por lo que los autores concluyeron que los pacientes
que recibieron tocilizumab, no se presentaron algún
benefcio en la progresión de la enfermedad en
comparación con la atención estándar; en lo que
concierne a la reducción de la mortalidad entre
los pacientes que recibieron tocilizumab versus el
tratamiento estándar: en tres ensayos clínicos, no
había efectos en la reducción de la mortalidad (13),
(14), (15).
Por otro lado, en un estudio de corte prospectivo,
tampoco se redujo la mortalidad (16), al igual que
en tres estudios de cohorte retrospectivo (17), (18),
(19), concluyendo de esta manera que en pacientes
con COVID-19 grave o crítico, el tocilizumab no
fue superior a la atención estándar y otros resultados
clínicos.
En lo que respecta a la supervivencia, en un estudio
de casos y control retrospectivo, en los pacientes
tratados con tocilizumab el 75 % tenía mayor
probabilidad de supervivencia (20), por otro lado
en un ensayo clínico la supervivencia fue de 88.6
% (21), mientras que en otro fue del 98.8 % (22),
mientras que en tres estudios de corte retrospectivos
fue del 85 % (17), 90.2 % (23) y 93 % (24); en un
estudio de corte prospectivo fue del 55 % (25),
concluyendo que en pacientes hospitalizados con
COVID-19, el tocilizumab mejoró la supervivencia
y otros resultados clínicos.
Necesidad de ventilación mecánica
En un ensayo clínico, los pacientes que se trataron
con tocilizumab estaban recibiendo ventilación
mecánica (13), mientras que en otro el uso de
TCZ no fue efectivo para prevenir la intubación
o la muerte en pacientes hospitalizados (14), otro
estudio clínico describe que el TCZ si evito el uso
de ventilación mecánica (21). Un estudio de casos
y control retrospectivo mostro que el 35 % tenía
necesidad de ventilación mecánica (20), de igual
forma en tres estudios de corte retrospectivo los
pacientes necesitaron ventilación mecánica (18),
(26), un 18 % (24).
Admisión a la Unidad de Cuidados Intensivos
(UCI)
Dos estudios de corte retrospectivo mostraron
que los pacientes requirieron admisión a UCI,
el primero en un 27 % (18), el segundo reporto
que la administración tocilizumab no afectó
signifcativamente el ingreso en la UCI (19).
Mejoría clínica y alta hospitalaria
En un estudio de casos y control retrospectivo,
la probabilidad de mejoría y alta de los pacientes
tratados con grupo de tocilizumab fue del 57 %
(20), un estudio de clínico la supervivencia fue del
98.8 % (22), mientras que en tres estudios de corte
retrospectivo experimentaron una mejoría clínica
uno del 69 % (17), otro del 90.2 % (23), mientras que
el tercero reporta que aunque no es estadísticamente
signifcativo, el tocilizumab también dio lugar a
una mediana de tiempo más corta hasta la mejoría
clínica y a una duración más corta de la ventilación
invasiva (26).
Efectos adversos
Tres ensayos clínicos, con comorbilidad reportaron
efectos adversos, tanto en pacientes que recibieron
tocilizumab, como los que recibieron tratamiento
estándar (13), (15), (21) un estudio de corte
prospectivo reporto eventos adversos graves en
pacientes en el grupo TCZ (32 %) y (43 %) en el
grupo control (16).
Infecciones bacterianas o fúngicas
Con respecto a las infecciones bacterias o fúngicas,
en tres estudios de corte retrospectivo reportaron
infecciones dos del 13 % (17), (24) y en otro estudio
tres del 18% (26), mientras que en un estudio de corte
prospectivo fue del 54 %, siendo el Staphylococcus
aureus el responsable de aproximadamente el 50 %
de la neumonía bacteriana.
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DISCUSIÓN
El TCZ es un anticuerpo monoclonal humanizado
recombinante que bloquea los efectos de la citocina
interleucina-6 (IL-6), que está implicada en los
procesos infamatorios y el sistema inmunitario, fue
aprobado inicialmente por la Agencia Europea de
Medicamentos para el tratamiento de enfermedades
reumáticas diferentes (artritis reumatoide, artritis
idiopática juvenil sistémica, arteritis de células
gigantes y artritis idiopática juvenil) (27). En la
(fgura 1) se observa el uso del TCZ en diferentes
enfermedades hasta su uso en la COVID-19.
Figura 1: Uso del Tocilizumab en el tiempo hasta la COVID-19
Fuente: Elaboración propia.
Según Alcívar A. et al, se propusieron varias
terapias inmunomoduladoras para el tratamiento
de COVID19, incluido el tocilizumab, agente que
bloquea la actividad de IL-6 que puede revertir los
efectos devastadores de la enfermedad, su acción
se dirige a las formas soluble y de membrana del
receptor IL6, impidiendo así el ensamblaje del
complejo activado con proteínas transmembrana
(28) (29).
En los 15 estudios revisados, los pacientes
que recibieron Tocilizumab como tratamiento
de la COVID-19, fueron mayores de 15 años,
predominando el sexo masculino, resultados
diferentes al estudio realizado por Somers et al,
(25) donde predomino el sexo femenino. En lo que
concierne a la efectividad según Salvarani et al, (12)
el 28.3% de los pacientes tratados con Tocilizumab
mostraron empeoramiento clínico dentro de los 14
días, en los estudios (14), (13), (16), (15), (17), (18)
y (19). El uso de este inmunomodulador aumento
la supervivencia y redujo la mortalidad, pero no en
un 100% por lo que muchos estudios reportaron
que no hay una diferencia signifcativa. En cuanto
la necesidad de ventilación mecánica, los estudios
(14), (13), (20), (21), (18) y (26), mencionan
que los pacientes trataron con Tocilizumab y los
que recibieron placebo necesitaron ventilación
mecánica, no habiendo diferencia signifcativa.
El uso de Tocilizumab no demostró seguridad
absoluta, debido a que los pacientes presentaron
efectos adversos durante el tratamiento, como
expresan los estudios (13), (16), (15) y (21). Así
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mismo los estudios (17), (24) y (26) reportaron
infecciones bacterias o fúngicas, por lo que es
necesario realizar un seguimiento desde el inicio
hasta la fnalización del tratamiento
(29) (28) (27).
CONCLUSIONES
La COVID-19 se asocia con una respuesta inmune
desregulada e hiperinfamación, que puede
exacerbar el síndrome de difcultad respiratoria
aguda e insufciencia multiorgánica. Niveles altos
de IL-6 se correlacionan con casos críticos y graves,
mientras que niveles bajos se asocian con los casos
leve. El efecto inmunosupresor del TCZ conlleva
un riesgo signifcativo de infección, que puede
ser perjudicial para los pacientes con neumonía
grave por COVID-19. Finalmente el uso del TCZ
en pacientes con COVID-19 no demostró utilidad,
debido a que no existe diferencia signifcativa
respecto a la reducción de la mortalidad entre los
pacientes que recibieron TCZ y los que recibieron
tratamiento de soporte.
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Tocilizumab: Una revisión de su efectividad y
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Hidalgo-Filipovich R. y cols.